吳如君的部落格

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... 這是《腸道產業》第 224 篇文章 編者按： 之前，我們特別報導了利用腸導向催眠法治療腸易激綜合癥（IBS）：腸道會說話？好好和它溝通或可治療 IBS？諾獎大佬也在攻關！ 今天，我們關注另一種治療手段：抗抑鬱藥物。抗抑鬱藥物通常用於治療炎癥性腸病（IBD）的焦慮和抑鬱癥狀。而最近研究表明，IBD 活動與個人情緒狀態之間存在聯繫，這增加了抗抑鬱藥可能會改變 IBD 病程的可能性。 抗抑鬱藥物與 IBD 究竟存在怎樣的互作機制？我們有可能用抗抑鬱藥物治療 IBD 嗎？ 今天，我們特別編譯發表在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上關於如何利用抗抑鬱藥物治療 IBD 的綜述。希望該文為相關人士帶來一些幫助與啟發。 以下是全文編譯： 摘要 科學界公認腦-腸失調是了解慢性胃腸疾病的關鍵，而且這一方向已經演變成為一門新的學科，心理胃腸病學。連同心理治療一起，抗抑鬱藥物（中樞神經調節藥物中的一類）可作為腦-腸失調疾病的治療手段，以同時實現恢復心理健康和胃腸健康的效果。 抗抑鬱藥已被證實可用於焦慮癥和抑鬱癥共病患者的治療，還能解決疼痛以及睡眠障礙等問題。儘管抗抑鬱藥在腦-腸互作障礙疾病（disorders of gut–brain interaction，DGBI）中的療效已被證實，但其用於 IBD 治療的相關數據才剛剛出現。 本篇綜述將討論抗抑鬱藥在 DGBI 和 IBD 中的應用，重點討論如何利用抗抑鬱藥物在 DGBI 中的經驗知識以優化 IBD 治療。 以下是正文： 作為一種常見疾病，胃腸道疾病嚴重困擾著人們的生活1~3，對個人和社會造成了巨大負擔，並產生了嚴重的經濟損失4,5。 人們對腦-腸交流的日益重視6、胃腸病患者中焦慮癥和抑鬱癥的高患病率7,8，以及研究發現精神疾病對胃腸道功能紊亂具有一定影響（反之亦然）的結論9,10，這些因素促成了心理胃腸病學成為一個新的研究領域。 心理胃腸病學11是指利用胃腸病學和心理學的知識來治療胃腸疾病，並在多學科護理模式下採取腦-腸療法（包括心理療法和抗抑鬱藥治療）對胃腸不適和相關的精神疾病進行治療。（相關的心理療法信息見 Box 1） 除了心理療法12，抗抑鬱藥物也是一種常見的腦-腸治療手段。由於它們在治療胃腸道疾病方面的作用超過了用於治療精神疾病的意義，這些抗抑鬱藥物現在被定義為中樞神經調節藥物13。 本篇綜述討論了抗抑鬱藥物在治療 IBD 方面的應用。我們將闡述它們的作用機制及其在 DGBI 中發揮作用的方式，並探討了其作為一種新興的治療方法可以如何優化以治療 IBD 的某些特定癥狀，如慢性疼痛和腸功能障礙。 Box ：心理療法應用於胃腸病學 心理療法，或談話療法，在此過程中，患者與醫師定期見面討論病人生活的各個方面，通過談話提升患者的幸福感。雖然心理治療通常都涉及到信任這一交流共同元素，但不同類型的心理治療具有不同的理論、應用手段，以及能夠改變患者行為、習慣和潛在驅動因素的假設機制。 認知行為療法（CBT）、心理動力療法、腸導向催眠療法和其他心理療法已被廣泛應用於胃腸病學11。 一項薈萃分析匯總了 IBS 中的心理療法隨機對照實驗。IBS 是一種 DGBI（之前被稱為功能性胃腸疾病），該實驗證實了認知行為治療、催眠治療、多重心理治療和動態心理治療在改善 IBS 癥狀方面的療效91。 另一項薈萃分析顯示，各種心理療法（認知行為療法、催眠療法、精神動力療法和放鬆療法）的效果相當，但是認知行為療法對患者日常生活的改善最大151。 在 DGBI 中，心理治療常被用作一種輔助治療，與抗抑鬱藥物相結合，治療患有嚴重胃腸道癥或共病患者13,152。 IBD 是一種常伴隨 DGBI 的胃腸道疾病129，心理治療療效的證據不如 DGBI 的有力，有效性數據僅限於短期改善生活質量和抑鬱指數，並沒有改善疾病活動或治療後的長期影響153。 關於胃腸疾病心理治療的未來發展，特別是依賴於彈性、樂觀和自我調節的積極心理學解決方案，已經在之前的文章全面討論過12。 腦-腸失調 DGBI 是指中樞神經系統（CNS）處理加工和腸道功能間互作發生失調，之前也被稱為功能性腸紊亂6。 ... 腸道功能表達失調包括腸蠕動失調，內臟超敏反應和腸粘膜、免疫和腸道菌群完整性改變，這些都會導致腸道出現一系列病癥。腸道功能的改變可由多種因素觸發如感染、創傷或虐待史等，而壓力、適應不良、焦慮和抑鬱等可能導致改變難以恢復14。 焦慮和抑鬱不僅在 DGBI 中十分常見7，在雙向的腦-腸互動中也十分常見。在後期發展中發現，無 DGBI 共病的心理疾病患者會逐漸出現腸道病癥，而無焦慮癥或抑鬱癥共病的 DGBI 患者會逐漸出現心理疾病癥狀9。 據報導，疾病感染時的壓力與患病後 IBS 的發展呈正相關15~17，因為它能啟動中樞神經系統、微生物和粘膜免疫的級聯反應，進而導致疾病的發作。 同樣，壓力也是 IBD 病程強有力的預測因子之一18。IBD 是一種複雜的、多因素的胃腸道疾病。在環境因素的影響下，免疫系統對腸道菌群活動的過度應答會引發該疾病。因此，和 IBS 一樣，IBD 逐漸也被視為一種腦-腸軸失調所引發的疾病。 另外，焦慮癥和抑鬱癥不僅與惡化的 IBD 表現有關19，它們似乎還與住院率20和手術發生率的增加有關21。2018 年的一項前瞻性研究首次提出了 IBD 疾病中存在的雙向交流現象10，這一點和 DGBI 類似。 在這項觀察性的研究中，研究人員發現，與基線時處於靜態期的患者相比，處於疾病活躍狀態的無焦慮癥共病的 IBD 患者其後續焦慮癥的發病率風險增加 6 倍10。另一方面，IBD 病癥處於緩解期的焦慮癥患者，後續 IBD 的復發、需要類固醇治療或升級版 IBD 治療的風險提高了 2 倍。 此外，慢性疼痛，內臟和中樞敏化均是 IBD 的常見癥狀（DGBI 也如此22）。在 IBD 中，即使患者處於疾病的緩解期，發生的炎癥依然會導致敏化23,24。而 IBD 疾病中的慢性疼痛是腦-腸交流失調的結果25，心理因素可以通過腦-腸軸作用影響疼痛閾值23,26。有研究顯示具有慢性疼痛和 IBD 疾病的患者抑鬱和焦慮的患病率會升高27。 無論如何，腦-腸交流產生的影響遠遠不止 IBD 中的抑鬱、焦慮、疼痛和疾病活動度，兩者之間的相互作用可以在治療過程中進一步體現。 不論成年人還是青少年，焦慮和/或抑鬱癥狀的患者都難以堅持常規的治療28,29。而在控制人口統計學、疾病類型和精神疾病史後，抑鬱癥狀仍然是隨訪過程中判斷是否按時服用抗 TNF 藥物進行疾病治療的一個重要預測指標30。 此外，儘管在 IBD 和其他炎癥患者進行免疫抑制治療（特別是英夫利昔單抗和維多珠單抗）後焦慮和抑鬱癥狀有所緩解31~34，但是英夫利昔單抗治療失敗後也會導致抑鬱35。 薈萃分析進一步提出細胞因子在焦慮和抑鬱中的作用，細胞因子調節藥物可以用於治療那些患有慢性炎癥的焦慮癥和抑鬱癥患者36,37。 另一個薈萃分析顯示，與安慰劑相比，非甾體抗炎藥（NSAIDs）對抑鬱癥狀有緩解作用38。與普通安慰劑對照，用英夫利昔單抗治療雙向抑鬱，結果顯示英夫利昔單抗減少了曾遭受身體虐待或性虐的受試者們的抑鬱癥狀（蒙哥馬利-艾森貝格抑鬱量表測試總分降低超過 50%），但對其他病人無效39。一項概念驗證性研究顯示英夫利昔單抗能夠改善高炎病人的抑鬱和焦慮癥狀40。 圖 1 對相關研究進行了總結。 ... 圖1. IBD 中的腦腸互作概述：抗炎藥物可能具有抗抑鬱和抗焦慮的療效，反之，抗抑鬱和抗焦慮治療也可能在炎癥治療中占有一席之地。CD：克羅恩病；UC：潰瘍性結腸炎。 總之，這些研究都表明抗炎癥藥物治療可能具有抗抑鬱和抗焦慮的療效，因此，抗抑鬱和抗焦慮治療可能在炎癥治療中占有一席之地，這為抗抑鬱藥物作為 IBD 的輔助治療手段提供了依據。 抗抑鬱藥物作用機制 抗抑鬱藥物，以及抗精神病藥物和其他靶向中樞神經系統的藥物目前被統稱為中樞神經調節藥物，而它們的作用不止於應對精神疾病13。 抗抑鬱藥物是最常見的藥物治療手段之一41，在過去一個月里， 12 歲以上的美國人中，近 13%在服用抗抑鬱藥物42。 FDA 規定抗抑鬱藥物的主要適應癥包括抑鬱癥、焦慮和其他精神疾病（如創傷後壓力心理障礙癥和強迫癥）。人們普遍認為抗抑鬱藥可以補償缺失的神經遞質，而神經遞質缺失被認為是導致精神疾病的潛在原因43。 所謂的「單胺假說」將抑鬱癥和焦慮癥定義為大腦迴路中血清素（又稱為 5-羥色胺）、去甲腎上腺素和多巴胺的缺乏，這些物質都是神經元釋放的單胺類神經遞質44,45。神經傳遞後，突觸轉運體促進血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的再吸收，使它們重新進入神經元，以被再利用。 如果轉運體被抑制，神經元外的單胺類神經遞質水平將增加。 抗抑鬱藥能夠通過阻斷轉運體、在突觸間隙保留神經遞質以及下調突觸後受體或使其脫敏的方式促進這些單胺物質的突觸活動13,46。 而血清素、去甲腎上腺素和多巴胺的增加被認為可以改善焦慮和抑鬱的癥狀，但是，據服用抗抑鬱藥物患者的反饋，這一過程也會導致一系列的副作用，如焦慮、焦慮、失眠、性功能障礙、噁心和嘔吐（見表 1）。 ... 表 1. 抗抑鬱藥物在腦腸互作障礙中的作用機制、不良反應和功效；5-HT3 ：5 -羥色胺；SSRIs：血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑；SNRIs：選擇性血清素再攝取抑制劑；TCA：三環抗抑鬱藥。 另一種抑鬱癥病原學理論強調了炎癥機制在疾病進程中的作用，因為血漿中促炎細胞因子（如 TNF、IL-1 和 IL-6）的分泌水平被發現能夠預測抑鬱癥的發病47。另外，研究還發現血清中 C 反應蛋白、干擾素-γ、以及腫瘤壞死因子 TNF 水平在廣泛性焦慮障礙患者中升高48。 因此，抗抑鬱藥物被進一步認為是通過免疫調節通路降低促炎癥因子如 TNF、IL-6、IL-1β 和 IL-10 的水平治療精神疾病的49~53。 另外，犬尿氨酸通路的激活（炎癥狀態影響下，色氨酸能夠轉化為犬尿氨酸而非 5-羥色胺）已在動物實驗中被證實與類抑鬱狀態相關，並且該激活過程被認為是抑鬱癥狀的誘因。 不僅僅是犬尿氨酸通路的激活，神經毒性代謝物與神經保護代謝物之間的穩態破壞也可能是導致抑鬱癥的原因54。 在 2017 年的一項研究中，起初抑鬱癥患者犬尿氨酸水平低於對照組，而在 8 周的抗抑鬱藥物（帕羅西汀、度洛西汀、米氮平或舍曲林）治療後，犬尿氨酸水平上升了，這一實驗結果暗示了抗抑鬱藥物對抗抑鬱癥的新的作用機制55。 雖然服用抗抑鬱藥物並沒有使病人掌握戰勝迴避或其它類型功能障礙的方法以緩解病情和防止復發，但是抗抑鬱藥物通常被認為是應對常見心理疾病的一種替代心理療法的治療手段，兩者具有類似的治療效果56,57。 儘管抗抑鬱藥和心理療法都與安慰劑效應有關58,59，但是抗抑鬱藥對抑鬱癥（尤其是輕度至中度抑鬱癥）的療效仍存在爭議60,61。儘管存在爭議，但是一項薈萃分析表明，抗抑鬱藥物與心理治療相結合比兩者單獨使用在焦慮癥和抑鬱癥的治療上更加有效62。 這是因為這兩種方法是獨立運作且作用互補的，它們作用於大腦的不同區域。 心理療法作用於前額葉皮層內的區域（負責認知）、基底神經節以及大腦邊緣區域63，而抗抑鬱藥物則主要作用於大腦邊緣區域（負責情緒調控）以及額葉皮質64,65。 因此，用抗抑鬱藥改善情緒可能會提高心理療法改善認知的能力，反之亦然，使用心理療法可改善對抗抑鬱藥物的依賴性66。 抗抑鬱藥物在胃腸病中的價值和應用已經被廣泛研究和討論13,14,46,67,68。在這些研究中，它們通常在監管機構批準之外使用，被認為是「藥品核準標示外使用」。 事實上，目前沒有抗抑鬱藥物被批準作為腸道疾病治療藥物，但是它們卻是目前用於治療 DGBI 最常見的藥物之一：有八分之一的 IBS 患者在使用抗抑鬱藥物進行胃腸病治療69，在北美，30%~55%的相關疾病患者在服用此類藥物70,71。 有意思的是，有兩種血清素和兩種去甲腎上腺素再攝取抑制劑（具體為度洛西汀、米那普侖）已經被批準作為另一種慢性疼痛——纖維組織肌痛的首選治療用藥72，而度洛西汀還可用於周圍神經病變和慢性疼痛73,74。 抗抑鬱藥物被認為是通過調控神經遞質（如血清素，去甲腎上腺素和促腎上腺皮質激素釋放因子）來應對胃腸病癥的，這些神經遞質對於腸道蠕動和感應意義非凡75。它們還通過阻斷血清素、去甲腎上腺素和其他幾種神經遞質受體產生鎮痛效果76。 另外，它們可以減少腸道的傳導信號77，並可能通過影響前扣帶皮層功能來下調傳入的內臟信號78。 然而，另一種理論提出了抗抑鬱藥物對神經發生的作用77,79。心理創傷會導致神經元的丟失80，而在抗抑鬱藥物或心理療法等治療的影響下，神經元會再生。與胃腸病學相關的是，DGBI 患者已被證實大腦結構發生改變81。 抗抑鬱藥被認為或可恢復失去的神經元，研究證實，在抗抑鬱藥物治療過程中，腦源性神經營養因子水平會隨之升高，進而可促進神經發生，而這種腦源性神經營養因子水平升高似乎與抑鬱癥的恢復程度相關79,82。 另外，延長這些藥物的服用療程可以促進神經發生並降低抑鬱癥復發的風險82~84。 ... DGBI治療中的抗抑鬱藥物 在 DGBI 中，抗抑鬱藥物通常被用來解決與原疾病共發的心理問題（如焦慮、抑鬱和疼痛惡化），以及腹痛、尿急和排便頻率高、便秘、噁心和睡眠質量不佳等問題13,46,85。抗抑鬱藥被建議作為中重度患者、生活質量下降患者以及使用其它治療辦法（如飲食或服用東莨菪鹼和奧替溴銨等解痙藥）但未得到理想效果的患者們的治療方法13,46,85。 有三類常見的抗抑鬱藥物被用於 DGBI 中：三環抗抑鬱藥物（TCAs）、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 （SSRIs）以及血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）。另外，非典型抗抑鬱藥（如米氮平）也被應用於 DGBI 治療中。 三環抗抑鬱藥物（TCAs） TCAs 對疼痛敏感癥狀尤其有效，儘管這一發現來自於急性、持續性和神經性疼痛的動物模型86。TCAs 的鎮痛作用與抗抑鬱作用無關，因為它們對包括 DGBI 在內的非精神病理性的慢性疼痛綜合徵療效也十分顯著，並且是低「非精神性」劑量的85。它們還可能緩解結腸超敏反應87。 就安全性而言，典型的不良反應包括鎮靜、抗膽鹼能作用（儘管 TCAs 減慢小腸和結腸蠕動而導致便秘的效果或可用於處理以腹瀉為主要癥狀的胃腸道疾病88）、失眠、噩夢和躁動89。 較地昔帕明和去甲替林，使用阿米替林和丙咪嗪可能具有更明顯的副作用, 因為阿米替林和丙咪嗪是叔胺類 TCAs，具有很強的抗組胺和抗膽鹼能作用90。 對 IBS 和功能性消化不良的薈萃分析已經證明了 TCAs 對包括疼痛在內的腸道癥狀的療效：抗抑鬱藥物治療組中約有 57%的患者得到了癥狀改善，而安慰劑治療組中只有 36%的患者得到了癥狀改善91。 選擇性血清素再攝取抑制劑 （SSRIs） SSRIs 在應對腸道性疼痛的表現不及 TCAs86，這可能是因為它們對去甲腎上腺素沒有影響。但是，仍然存在一些初步研究表明該類藥物在應對非心源性胸痛上的作用95。其實，它們在 DGBI 中的主要功效是緩解抑鬱與焦慮癥狀。它們還可能增強使用 TCAs 的效果，特別是在治療焦慮方面13。 該藥物的副作用與 TCAs 相比較少，包括躁動、失眠、性功能障礙、噁心或腹瀉。SSRIs 可能更適用於便秘型 DGBI 患者88。 有隨機對照實驗的薈萃分析顯示，服用 SSRIs 的患者中有 55%的 IBS 癥狀得到改善，而服用安慰劑的患者中只有 33%的 IBS 癥狀得到改善91，儘管各個研究結果之間存在很大差異。然而，另一項薈萃分析卻指出 SSRIs 在功能性消化不良上作用甚微92。 血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs） SNRIs（如度洛西汀和文拉法辛），可以緩解疼痛相關癥狀，並且比 TCAs 副作用少73。度洛西汀可治療包括糖尿病性神經病疼痛、纖維肌痛和慢性肌肉骨骼痛96。副作用包括噁心、便秘和口乾，但是便秘和口乾的發生較 TCAs 更少73,89。 非盲非對照實驗顯示服用 SNRIs 可緩解疼痛、治療 IBS、改善抑鬱癥焦慮癥、提高工作生活質量和家庭氛圍，除了非盲非對照治療外，胃腸疾病方面的研究結果很少97~99。 其它抗抑鬱藥物 米氮平是一種具有很強抗抑鬱功效的四環類抗抑鬱藥，具有增加體重、改善睡眠和治療睡眠困難的功效，尤其是針對功能性消化不良相關的體重減輕、餐後抑鬱綜合癥、慢性噁心和嘔吐等問題67,100,101。 噻奈普汀是一種非典型的抗抑鬱藥物。一項非盲研究顯示該藥與阿米替林在全球性防治腹瀉型 IBS 方面具有類似的療效，並且噻奈普汀組口乾舌燥和便秘等副作用較少102。 優劣分析 抗抑鬱藥對於應對 DGBI 可能是有效的，原因如表 1 所示68： （1）可以幫助治療常見的精神疾病合併癥； （2）可以幫助減輕疼痛； （3）改善睡眠質量——疼痛和睡眠問題是 DGBI 中常見的癥狀，該癥狀會加劇病癥和降低生活質量103； （4）可能通過改變內臟傳入信號來降低內臟敏感性（儘管仍存在爭議）104 ,105。 （5）可以通過膽鹼能、去甲腎上腺素能和 5 -羥色胺調節腸道蠕動和分泌物水平88,106； （6）對內臟平滑肌具有舒緩作用14。 另一方面，抗抑鬱藥物存在有目共睹的副作用（表 1）。值得注意的是，很多抗抑鬱藥物會造成胃腸道的不良反應，通常這些反應是暫時的，但也可能會導致已經有嚴重胃腸道癥狀的患者放棄相關治療。 研究還發現，早期的不良反應更多地與服藥引起的焦慮有關，而非實際治療產生的不良反應107。因此，確保治療的進行，定期隨訪患者監測癥狀變化是很有必要的77。 另一個對這些使用抗抑鬱藥物的病人密切觀察的原因是這些藥物是在藥品核準標示外使用於胃腸疾病，其中部分抗抑鬱藥物的研究數量有限，所以面臨的風險未知。 爭議仍舊存在，比如說，SSRI 類藥物的使用是否與消化道出血有關108。雖然似乎關聯性不強，但 SSRIs 與非甾體類抗炎藥或阿司匹林同時使用會大大增加風險108。另外，在使用 TCAs 時，可能會降低癲癇發作閾值109， 這可能與胃腸疾病患者有關。 重要的是，通過聯合使用不同的抗抑鬱藥物，或抗抑鬱藥物與阿片類藥物（如曲馬多）協同使用，不良反應的風險會增加，危及生命的血清素綜合徵（血清素的過度積累）的患病風險也會增加110,111。因此，在聯合治療中藥物的劑量通常會減少，造成凈效應不會大幅增加。 此外，一些抗抑鬱藥物服用劑量需要逐漸減少以避免戒斷綜合癥46,112,113。 ... 抗抑鬱藥物在IBD中的作用 在西方國家，10%~30%的 IBD 患者服用抗抑鬱藥物114~116；但是，與 DGBI 相比，它們應對 IBD 的功效還有待考證。到目前為止，系統性綜述117~120以及敘述性綜述121都提及了抗抑鬱藥物對於 IBD 病人的療效，但是同時也指出了證據的牽強性，因此，抗抑鬱藥物對於 IBD 的治療作用還需進一步的研究。 迄今為止，只有 3 項抗抑鬱藥物進行了 IBD 的安慰劑對照研究122~124，其中一項是非隨機的122： （1）噻奈普汀：噻奈普汀是一種非典型抗抑鬱藥物，與安慰劑對照組相比，在為期 12 個月的研究中，噻奈普汀減輕了焦慮和抑鬱癥狀並降低了 60 名 IBD 患者的疾病活動指數122。 （2）度洛西汀：與安慰劑組相比，度洛西汀降低了 44 名患者的焦慮和抑鬱指數，提高了生活質量並降低了臨床疾病活動指數123。 （3）氟西汀: 儘管氟西汀對機體免疫功能存在一些影響（可升高效應記憶 T 輔助細胞比例，降低效應記憶 T 細胞毒性細胞比例），但是，與安慰劑組相比，在 6 個月的觀察研究發現，氟西汀對 26 名患者的焦慮和抑鬱指數、生活質量水平以及臨床疾病活動指數並無改善124。 與之相關的是，一些觀察性研究也對抗抑鬱藥物在 IBD 中的應用進行了實驗。 在一項超過 4 萬名參與者的大型觀察性研究中，使用抗抑鬱藥物的患者與未使用藥物的患者相比，IBD 活動指數較低（使用包括衛生保健和藥物利用在內的疾病活動檢測指標）125。 在另一項針對超過 40 萬人的大型流行病學研究中，使用抗抑鬱藥物似乎可以降低抑鬱癥患者新發 IBD 的患病風險126。 在一項前瞻性研究中，有 331 名 IBD 患者參與，結果發現，接受抗抑鬱藥物治療的患者藥物升級的趨勢較低，特別是對於那些在實驗開始時具有不正常的焦慮或抑鬱指數的患者127。 在一項回顧性病例記述評估中，與對照組相比，58 名 IBD 患者，服用不同類別抗抑鬱藥物的患者在一年內逐漸好轉並具有更低的疾病復發率和類皮質激素療程需求（研究匹配了年齡、性別、疾病類型、基線時用藥和一年內的復發率）128。 抗抑鬱藥在IBD中的潛在作用 應對心理合併癥 腸腦療法用於治療 IBD 具有很大的應用潛力，抗抑鬱藥物有 5 種可能的物種功效（圖 2）。 首先，約有 28%的 IBD 進入病情緩解期患者報告有焦慮癥狀，66%的 IBD 爆發期患者報告有焦慮癥狀；而有 20%緩解期 IBD 患者和 35% IBD 爆發期患者報告有抑鬱癥狀8。正如前面提到的兩個小型試驗一樣，抗抑鬱藥可能有助於治療這些心理合併癥122,123。 ... 圖 2. 抗抑鬱藥在 IBD 中的未來應用：應用腦-腸療法在治療 IBD 方面有很大的應用潛力，抗抑鬱藥物對於 IBD 疾病治療的五項潛在功效。 應對腸道合併癥 抗抑鬱藥物可以幫助控制 IBD 腸道功能性合併癥。高達 40%的 IBD 患者的癥狀與 IBS 相一致，因此也被稱為「IBD 中的 IBS」129。即使是處於恢復期的患者，也有 25%的病人符合 IBS 診斷標準130。 一項有 158 名 IBD 患者參與的觀察性研究提供了有力證據：儘管炎癥得到控制，但 IBD 患者仍會有遺留的胃腸癥狀，而 TCAs 能夠改善這些癥狀131。另外，慢性腹瀉在 IBD 緩解期中非常常見，而 TCAs 能夠有效減緩直腸蠕動88，因此抗抑鬱藥物或可解決這些腸道合併癥。 緩解慢性疼痛 抗抑鬱藥物可能會緩解與 IBD 相關的慢性疼痛，從而減少對阿片類藥物依賴。近 40%的 IBD 患者具有持續疼痛的癥狀132，15%服用阿片類藥物115，高達 70%的住院患者使用麻醉藥物133。約有 70%的 IBD 患者報告有疼痛感，這是由於 IBD 疾病深入神經層、阻塞、纖維化或感染所致134。急性疼痛時，腸壁感覺傳入神經通過脊髓后角向中樞神經系統發送信號135。 然而，由於炎癥在 IBD 中反覆發生，一些患者會發展為內臟超敏反應136並在緩解期也發生慢性疼痛。這種情況在「IBD 中的 IBS」中尤為明顯，儘管在該情況下腸粘膜炎癥是有限或者不存在的，但是疼痛與炎癥導致的外周敏化有關23 ,24。 重要的是，胃腸道中的疾病活動並不是準確的 IBD 疼痛預測因子。一些患有嚴重 IBD 的病人幾乎沒有疼痛癥狀，而有些輕微 IBD 患者或者痊癒的 IBD 患者即使在服用藥物也存在劇烈疼痛的現象137。 因此，疼痛可能是由生物、心理、社會因素引起的，而不是由炎癥的嚴重程度引起的23,138。 正如前面討論的那樣，這方面的核心問題是內臟和中樞敏化22，因為即使患者處於緩解期，IBD 中的炎癥變化仍然可以導致敏化23,24。雖然在 IBD 的研究中還未涉及抗抑鬱藥物對疼痛的影響，但它們可能產生對 DGBI 類似的鎮痛效果94，特別是考慮到一些抗抑鬱藥物正在被廣泛應用於疼痛綜合癥72。 圖 3 說明了疼痛和 IBD 活動之間的關係，並為使用抗抑鬱藥治療 IBD 疼痛提供了指導意義。在這個模型中，抗抑鬱藥可用於治療疼痛，無論疼痛是直接由當前的炎癥過程引起，還是由慢性疼痛中常見的致敏作用引起，均能夠在疼痛發作和緩解期間提高疼痛閾值。 另外，可以通過逐步增加疾病修飾藥物來治療更嚴重的炎癥活動。 ... 圖 3. IBD 活動並非總是與疼痛程度直接相關：有些嚴重 IBD 患者是無疼痛癥狀的，而劇烈疼痛癥狀可能會導致 「IBD 中 IBS」的發生，而非 IBD 活動。抗抑鬱藥物可用來治療疼痛（由活動性疾病導致、炎癥性腸病中的腸易激綜合徵或心理因素造成）。需要注意的是圖片並不是為了強調最新的疾病應對方法，而是為了說明疾病活動與疼痛嚴重程度之間的區別。5-ASA 是 5-氨基水楊酸。 改善睡眠質量 抗抑鬱藥物或可通過改善睡眠質量間接對 IBD 產生有益效果。 IBD 患者往往伴隨日益加重的睡眠問題139，而睡眠質量不好與活動性疾病的發作有關140。儘管沒有證據表明抗抑鬱藥物改善 IBD 患者的睡眠質量，但在治療普通人群失眠問題時，抗抑鬱藥物在調控睡眠困難方面的作用已得到充分證實141。 然而，需要強調的是，迄今為止關於各種治療失眠方法的療效的證據並不充分。科克倫的一項研究表明，抗抑鬱藥、針灸、音樂和體育鍛鍊對失眠患者都有一定的好處142。認知和行為療法對睡眠問題也很有效143,144。然而，關於這些治療的證據質量都在中等及以下，因此亟需進一步的研究。 減少炎癥 其實最振奮人心的是抗抑鬱藥物對炎癥的潛在作用。 在 IBD 動物模型中，與安慰劑對照組相比，地昔帕明減少了微觀損傷，降低了結腸髓過氧化物酶活性145。另外，在動物模型中，氟西汀和地昔帕明都可大幅度降低 IL-1β 和 TNF 的血清濃度（P <0.001）146。 唯一的一項探究炎癥的 IBD 人體實驗顯示了抗抑鬱藥物在免疫功能中有限的作用124。在這個為期 6 個月的小型實驗中（26 名參與者），氟西汀顯著增加了效應記憶 T 輔助細胞比例，降低了效應記憶 T 細胞毒性細胞比例，而安慰劑只降低了 IL-10 水平。 另一項為期 12 個月的隨訪實驗中發現，與安慰劑相比，噻奈普汀可顯著改善疾病活動度指數（P < 0.01）122。這項實驗還發現噻奈普汀可顯著改善 C 反應蛋白和血紅蛋白水平。 另外，一項研究發現，接受抗抑鬱藥物治療後的 3 個月內服用度洛西汀，可顯著降低患者 IBD 活動指數123。 雖然還沒有炎癥或抗抑鬱治療 IBD 背景下的犬尿氨酸通路的研究，但與慢性炎癥相關的抑鬱癥被認為與其它類型的抑鬱癥存在病理學意義上的不同147，犬尿氨酸通路的改變只發生在這些慢性炎癥抑鬱癥患者中148。 因此，靶向犬尿氨酸通路中的相關酶可能為同時治療 IBD 和抑鬱癥（以及其他疾病如癌癥）提供了新思路149，並且這種方法或可通過使用抗抑鬱劑來實現55。 最後，重要的是要考慮這些藥物在病人疾病爆發時、手術誘導的短腸綜合徵（「造口術」）或已知的腸道吸收不良時的吸收情況。在這些情況下，可能需要短效藥物如米氮平或改用液體形式的抗抑鬱劑150。 ... 結論 抗抑鬱藥物常被用來治療 DGBI。具體來說，它們能夠同時治療抑鬱與焦慮癥，減輕疼痛和改善睡眠質量。然而，它們的使用存在潛在風險，尤其在使用一種以上的抗抑鬱藥時，會產生特有的胃腸道副作用。 儘管抗抑鬱藥物在 DGBI 中的療效已經得到證實，但是關於研究抗抑鬱藥物在 IBD 中作用的證據直到現在才出現。初步研究表明，抗抑鬱藥在處理精神性合併癥、疼痛和睡眠問題方面有與 DGBI 類似的潛在功效。此外，抗抑鬱藥可以幫助解決共病癥狀、IBD 緩解期間的慢性腹瀉以及減少炎癥，進而改善疾病活動。 由於抗抑鬱藥物在 IBD 中的潛在用途多種多樣，因此大型臨床實驗是十分必要的。目前，還不清楚哪一類或哪一種藥物對 IBD 療效最佳117。 迄今為止還沒有應用抗抑鬱藥物治療 IBD 的不良事件報導，所以抗抑鬱藥物治療 IBD 似乎是安全的，但是招募人員進行隨機對照實驗仍然是一個巨大的挑戰124，因此，亟需有大量患者參與的多種新項目。 眾所周知，尤其是在治療的早期，抗抑鬱藥會產生副作用，因此與治療醫生的定期溝通至關重要77。由於羞恥感，精神疾病患者會不願意參加相關實驗研究，所以，向患者解釋腦-腸軸作用機制對於抗抑鬱藥物正常化使用也是十分必要的。 參考文獻 （滑動下方文字查看） 1.National Commission on DigestiveDiseases. 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Drossman 編譯｜張硯寧 審校｜617 編輯｜崔心偉 ......

內容簡介

作者介紹

目錄

序

詳細資料

文章來源取自於：

每日頭條 https://kknews.cc/health/zr4r463.html

博客來 https://www.books.com.tw/exep/assp.php/888words/products/0010753853

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